Investigadores del Instituto de Neurociencias de Alicante (UMH-CSIC) han analizado cómo el gen Lis1 participa en procesos esenciales del desarrollo cerebral. Al eliminar este gen específicamente en las interneuronas inhibidoras SST+, que deben recorrer largas distancias hasta la corteza, el equipo ha descubierto una reducción crítica de estas células en una región del cerebro denominada corteza cingulada. Los hallazgos demuestran que las mutaciones en Lis1 comprometen la migración y maduración de estas neuronas, aportando datos clave sobre la desorganización en la corteza cerebral que caracteriza a la lisencefalia, o enfermedad del “cerebro liso”.
En nuestro laboratorio convivimos con una pregunta que, aunque parece sencilla, encierra una complejidad asombrosa: ¿cómo se organizan las neuronas para que el cerebro funcione? El desarrollo cerebral es una coreografía de precisión milimétrica. Sin embargo, cuando algo falla en este baile, surgen realidades clínicas muy duras como la lisencefalia. En esta enfermedad rara, conocida popularmente como “cerebro liso”, la corteza no logra formar sus pliegues característicos, lo que deriva en cuadros graves de epilepsia refractaria y discapacidad intelectual desde el nacimiento.
Sabemos que el gen Lis1 (también conocido como Pafah1b1) es un actor fundamental en esta obra; es el encargado de regular la maquinaria interna (el citoesqueleto) que permite a las células moverse. Sin él, el sistema simplemente se cae. En nuestro último trabajo, quisimos ir un paso más allá y observar qué pasaba con un grupo de células especialmente críticas: las interneuronas inhibidoras somatostatina-positivas SST+. Si el cerebro fuera una orquesta, estas células serían quienes marcan el tempo y el silencio; su función es frenar el ruido eléctrico excesivo para que la comunicación entre neuronas sea nítida.
Un viaje interrumpido
Para entender el desastre que provoca este fallo genético, diseñamos un modelo de ratón modificado donde “apagamos” el gen Lis1 exclusivamente en estas células. Estas interneuronas tienen una particularidad fascinante: no nacen en la corteza, sino que deben emprender una travesía épica desde las profundidades del cerebro embrionario hasta la superficie cortical.
Sin Lis1, ese viaje se vuelve una ratonera. Las interneuronas inhibidoras SST+ se bloqueaban a mitad de camino o se perdían sin remedio en áreas basales del cerebro. El impacto fue especialmente brutal en la corteza cingulada, región clave para las emociones y la memoria. Mientras que en un cerebro sano esta zona está densamente poblada por estos “directores de orquesta”, en nuestros ratones mutantes su presencia era casi anecdótica.
El caos de las capas y el drama de la supervivencia
Pero el problema no era solo de cantidad: las que llegaban lo hacían mal. En nuestros experimentos reinaba el desorden: las interneuronas inhibidoras se amontonaban de forma errática en la superficie, incapaces de encontrar su estrato correspondiente. Es como si en una mudanza masiva, en lugar de entrar en sus casas asignadas, todos los vecinos se quedaran confundidos y amontonados en las azoteas del edificio, dejando los pisos inferiores vacíos.
Esta falta de neuronas en la corteza nos llevó a una duda lógica de calado biológico: ¿estas células nunca llegaron a nacer o es que morían por el camino al no saber avanzar? Para resolverlo, analizamos marcadores de proliferación como la proteína Ki67, y de muerte celular como la Caspasa-3. Los resultados fueron reveladores: la “fábrica” de neuronas funcionaba correctamente al principio, pero las células morían prematuramente antes de alcanzar la corteza. Esto nos indica que la falta del gen Lis1 no solo impide a las células seguir el mapa de carreteras, sino que esa incapacidad de tránsito y la pérdida de rumbo suponen, para la neurona, un desenlace fatal. La célula que no puede migrar, simplemente deja de existir.
Una alteración presente en el Alzheimer, la depresión y la esquiozofrenia
No se trata solo de entender una enfermedad rara. Las interneuronas inhibidoras que estudiamos están en el centro de lo que falla en patologías mucho más comunes como el Alzheimer, la depresión o la esquizofrenia, donde el equilibrio entre excitación e inhibición se rompe. Al documentar cómo la ausencia de un solo gen desmorona toda la arquitectura de la corteza estamos poniendo el gen Lis1 como una pieza clave en el puzle del desarrollo humano y de la salud mental.
Nuestra meta en Alicante es entender estos fallos a nivel celular para que, en el futuro, podamos diseñar estrategias que alivien o prevengan estas patologías. Seguimos descifrando estos mapas moleculares convencidos de que, entendiendo por qué se pierden las neuronas y por qué no pueden seguir los caminos trazados, ayudaremos a que cada una de ellas encuentre, por fin, su lugar en el complejo universo del cerebro.
Referencia:
Pombero A, García-López R, Geijo-Barrientos E, Martínez S. Selective Lis1 inactivation disrupts migration and positioning of cortical somatostatin interneurons. Scientific Reports. 2026 Feb 4;16(1):7330. DOI: 10.1038/s41598-026-38316-x. PMID: 41639296; PMCID: PMC12923782.
Autores del artículo divulgativo:
Ana Pombero*, Raquel Garcia-Lopez*, Emilio Geijo y Salvador Martínez
Instituto de Neurociencias de Alicante (UMH-CSIC)
*Ambas son coautoras principales del texto
Fuente: Scientias
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