Algunas enfermedades raras hacen que la sangre no coagule después de una herida. Una de ellas es la falta de factor V de la coagulación, que afecta a una de cada millón de personas. Su investigación avanza gracias a la obtención de modelos de la enfermedad en ratón mediante edición génica CRISPR. Por primera vez, se han diseñado dos modelos que llevan mutaciones similares a las del ser humano que reproducen esta patología ultra rara. Uno de los modelos es viable, los ratones sobreviven, y sobre él se están estudiando distintos tratamientos. El otro, en cambio, es fatal, pero está ayudando a esclarecer algunas características de esta enfermedad.
¿Cómo podemos curar una enfermedad que afecta a muy pocas personas? ¿Compensa la inversión económica y de tiempo? ¿Cómo se posicionan las empresas farmacéuticas?
La medicina moderna se enfrenta a un gran reto cuando hablamos de enfermedades ultra raras, que nos plantean este tipo de dilemas. Se trata de enfermedades que afectan a muy pocos pacientes en todo el mundo, lo que se traduce en la imposibilidad de hacer estudios muy extensos con un alto número de personas. Además, su investigación requiere una inversión económica que no compensa a corto o medio plazo.
El dilema de las enfermedades ultra raras
Pero la realidad es que cada paciente, aunque sean muy pocos, vive su propia realidad patológica y de sufrimiento, por lo que se debe potenciar también la investigación de nuevos tratamientos eficaces e individualizados para ellos. Los gobiernos deben preocuparse también en financiar proyectos para este tipo de enfermedades.
A todo este problema se une la falta de modelos animales que hagan posible llevar a cabo las fases preclínicas previas a los ensayos clínicos con los propios pacientes. Los modelos animales nos ayudan a entender qué ocurre en un organismo en una situación de enfermedad y nos permiten ensayar nuevas terapias para comprobar su eficacia y establecer condiciones y garantías de seguridad farmacológica. Estos modelos, que tanto han ayudado a lo largo de la historia de la biomedicina, replican una enfermedad, su causa, sus síntomas y todos aquellos mecanismos de defensa que el cuerpo activa para la compensación fisiológica. Para entender la complejidad de la enfermedad, primero debemos verla en acción en un organismo vivo.
La deficiencia de factor V de la coagulación
La deficiencia de factor V de la coagulación es una enfermedad ultra rara que afecta a una de cada millón de personas. Este factor es una proteína esencial para que nuestra sangre forme coágulos y se taponen las heridas o, lo que es lo mismo, se obturen los daños en los vasos sanguíneos. Los pacientes graves que padecen esta deficiencia pueden sufrir hemorragias que pueden ser fatales y su calidad de vida es baja.
Para investigar la enfermedad no basta con hacer estudios en células fuera del organismo, necesitamos comprender cómo se comporta todo el organismo en su conjunto ante un defecto como puede ser una alteración de la coagulación, tanto a lo largo del desarrollo embrionario y fetal como en el individuo neonatal y adulto.
Modelos animales con ingeniería genética avanzada
Tradicionalmente, estudiar la falta de factor V en ratones era frustrante. Los animales morían antes de nacer o justo después del parto debido a hemorragias masivas. Esto nos dejaba a ciegas, ya que no podíamos observar cómo evolucionaba la patología ni probar nuevos medicamentos a medio y largo plazo. Por ello, nuestro equipo de investigación se propuso el reto de “diseñar” y obtener modelos en ratón que no solo tuvieran la enfermedad como réplica de la humana, sino que nos permitieran también trabajar con ellos y cambiar la evolución de la enfermedad.
Para lograrlo, utilizamos la técnica de edición genética avanzada CRISPR. Se trata de una técnica que permite introducir cambios en nuestros genes a voluntad, como si se utilizasen unas “tijeras moleculares” para modificar la secuencia del ADN, con el propósito de provocar una mutación específica en el genoma del animal que previamente hemos identificado en humanos.
Desarrollamos dos modelos animales. En nuestro primer modelo, tan solo cambiando un aminoácido (los aminoácidos son las unidades que conforman una proteína), conseguimos que los ratones fueran viables a pesar de su deficiencia en factor V. El fenotipo, o grado de la enfermedad, en este caso era leve, lo que permitía que los animales no sufrieran y pudieran vivir. Gracias a este primer modelo es posible probar nuevos tratamientos basados en terapia celular y génica específicos para la deficiencia de factor V.
En el segundo modelo introdujimos una mutación que rompía la proteína y que producía la enfermedad en estado grave. Este segundo modelo nos permitió descubrir que el factor V es más importante de lo que pensábamos, incluso en las etapas del desarrollo embrionario y fetal, porque interviene en la formación del sistema circulatorio en su conjunto.
Nuestra investigación ha permitido disponer de nuevos modelos para esta patología que suponen una gran ventaja respecto a los anteriores, ya que ofrecen una ventana sin precedentes que permite atisbar la realidad clínica. Gracias a ellos disponemos de una herramienta viva en la que la enfermedad se manifiesta de forma muy similar a como lo hace en los pacientes. Estos ratones nos permiten entender por qué algunos fallos genéticos son más graves que otros y, lo más importante, sirven como campo de pruebas ideal para nuevas terapias. Ahora podemos asegurar que, cuando un tratamiento llegue finalmente al hospital, se habrá podido comprobar su eficacia y su seguridad en un sistema biológico complejo. Estos ratones no son solo sujetos de estudio, son también el puente indispensable entre el laboratorio y los pacientes para que, en un futuro cercano, este tipo de patologías tan poco frecuentes tengan la respuesta médica que tanto tiempo se ha estado esperando.
Referencias:
De Pablo-Moreno JA, González-Brusi L, Miguel-Batuecas A, Bermejo-Álvarez P, Revuelta L, Liras A. Development of a novel and viable knock-in factor V deficiency murine model: Utility for an ultra-rare disease. PLoS One. 2025;20(6):e0321864. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0321864
Miguel-Batuecas A, De Pablo-Moreno JA, Porras N, Bermejo-Álvarez P, González-Brusi L, Serrano LJ, De Pablo-Moreno JM, Sánchez MJ, García-Arranz M, Rodríguez-Bertos A, Chumappumkal Joseph B, Revuelta L, Liras A. Effect of a truncated mutant factor V on hemostatic function and embryonic development in mice. Sci Rep. 2026;16(1):8460. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-026-38387-w
Este artículo de divulgación ha sido financiado por la Asociación para la Investigación y Cura del Déficit de Factor V (ASDEFAV)
Autores del artículo divulgativo:
Antonio Liras Martín y Andrea Miguel-Batuecas
Departamento de Genética, Fisiología y Microbiología. Facultad de Ciencias Biológicas
Universidad Complutense de Madrid
Juan Andrés De Pablo Moreno
Universidad Europea de Madrid /
Departamento de Fisiología, Facultad de Veterinaria
Universidad Complutense de Madrid
Luis Revuelta
Departamento de Fisiología, Facultad de Veterinaria
Universidad Complutense de Madrid
Fuente: Scientias
Artículo bajo licencia Creative Commons – Atribución (CC BY 4.0). Este artículo puede ser reproducido íntegramente siempre y cuando vaya firmado por los autores y se acredite SCIENTIAS como fuente, incluyendo el enlace a nuestra página.