Un estudio revela que la depresión y el Párkinson comparten una causa molecular: el ‘estrés’ de las fábricas de proteínas en las neuronas. Este fallo en la «proteostasis» altera el equilibrio de moléculas clave para la salud sináptica, como el BDNF y las sinucleínas, abriendo una nueva vía para futuros tratamientos comunes que alivien el sufrimiento de millones de pacientes. Este hallazgo redefine nuestra comprensión de ambas enfermedades, tradicionalmente consideradas entidades separadas.
Tradicionalmente, hemos visto la depresión mayor y la enfermedad de Párkinson como dos mundos aparte. Una, un trastorno del ánimo que tiñe la vida de gris; la otra, una enfermedad neurodegenerativa que ataca el movimiento. Sin embargo, la ciencia está descubriendo que sus caminos se cruzan en lo más profundo de nuestras células.
Un revelador estudio publicado en Progress in Neuropsychopharmacology & Biological Psychiatry por nuestro equipo de investigación ha encontrado un sorprendente culpable común: un fallo sistémico en la maquinaria de producción y control de calidad de las proteínas dentro de las neuronas.
Una alarma de emergencia se activa en ambas enfermedades…
El estudio se centró en dos áreas cerebrales clave implicadas en ambas patologías: el córtex prefrontal dorsolateral (dlPFC), crucial para la cognición y la regulación emocional, y el núcleo caudado, implicado en la motivación y el control motor. Utilizando muestras cerebrales post mortem de pacientes con depresión, pacientes con Párkinson y personas sanas, analizamos los niveles de proteínas específicas que actúan como reguladores del estrés celular.
Nuestras células contienen «fábricas» de proteínas en un orgánulo llamado retículo endoplasmático (ER). Cuando estas fábricas se ven desbordadas por proteínas mal plegadas, activan una alarma de emergencia conocida como «respuesta a proteínas mal plegadas» (Unfolded Protein Response o UPR, por sus siglas en inglés). Nuestro estudio ha demostrado de manera consistente que una de las principales vías de esta alarma, la denominada vía PERK-eIF2α, estaba significativamente activada tanto en los cerebros de pacientes con depresión como en los de Párkinson. Esta activación crónica cambia la producción general de proteínas, en un intento desesperado de la célula por controlar su calidad. Es como si la fábrica parara las máquinas para evitar producir piezas defectuosas, pero a un coste muy alto para la función neuronal.
… y provoca un fallo en uno de los motores de la plasticidad cerebral
Este «estrés» celular tiene consecuencias directas y devastadoras. Una de las víctimas es el factor neurotrófico derivado del cerebro (Brain-Derived Neurotrophic Factor o BDNF), una molécula vital para la supervivencia de las neuronas y la creación de nuevas conexiones (sinapsis). El BDNF se produce como un precursor inmaduro (proBDNF) que luego se convierte en su forma madura y beneficiosa (mBDNF). Nuestro estudio halló que, en ambas enfermedades, este proceso de maduración falla. Se acumula el precursor proBDNF, que puede ser perjudicial, mientras que los niveles del mBDNF, uno de los motores de la plasticidad cerebral, disminuyen drásticamente. Esta es una prueba fehaciente de por qué la neuroplasticidad se ve comprometida en ambas patologías.
La pieza más intrigante: las sinucleínas
La pieza más intrigante del puzle son las sinucleínas, unas proteínas asociadas a la comunicación sináptica. Aquí es donde depresión y Párkinson, aunque comparten el problema de base, muestran caras opuestas de la misma moneda. En el Párkinson, como ya se sabía, los niveles de α-sinucleína y β-sinucleína están muy elevados, lo que provoca su agregación tóxica y la muerte neuronal. En cambio, el hallazgo más novedoso fue que en la depresión ocurre justo lo contrario: los niveles de todas las sinucleínas (α, β y γ) estaban significativamente reducidos en el córtex prefrontal. Es decir, mientras que en el Párkinson la sinapsis sufre por un exceso tóxico, en la depresión podría estar debilitada por la falta de estos componentes esenciales.
Un cambio de paradigma que abre las puertas a nuevos fármacos
Estos descubrimientos son un cambio de paradigma. Sugieren que tanto la depresión como el Párkinson podrían ser, en parte, «proteinopatías», es decir, enfermedades provocadas por un mal manejo de proteínas. La identificación de este mecanismo común de estrés celular no solo unifica nuestra comprensión de estas patologías, sino que también abre la puerta a nuevas dianas terapéuticas. Fármacos diseñados para mejorar el funcionamiento sobre estas «fábricas» celulares podrían, en el futuro, ofrecer una esperanza renovada y un tratamiento común para dos de las enfermedades más desafiantes de nuestro tiempo.
Referencia
Sarriés-Serrano U, Miquel-Rio L, Santana N, Paz V, Sancho-Alonso M, Callado LF, Meana JJ, Bortolozzi A. Impaired unfolded protein response, BDNF and synuclein markers in postmortem dorsolateral prefrontal cortex and caudate nucleus of patients with depression and Parkinson’s disease. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2025 Apr 2;138:111299. doi: 10.1016/j.pnpbp.2025.111299. Epub 2025 Feb 25. PMID: 40015617
Autores del artículo divulgativo:
Unai Sarriés Serrano, Lluis Miquel Río y Analia Bortolozzi Biassoni,
Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB)
Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)
Grupo Neurofarmacología de Sistemas, IDIBAPS.
Ciber de Salud Mental (CIBERSAM)
Fuente: Scientias
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