Un grupo de investigación de la Universidad de Granada ha estudiado las causas genéticas de un tipo extremo de infertilidad masculina de origen desconocido y han identificado alteraciones en genes que son clave para la producción de espermatozoides. Para ello han utilizado enfoques innovadores basados en el análisis de datos masivos de estudios genéticos a gran escala. Los hallazgos confirman el potencial de estas estrategias, menos costosas y más accesibles, para mejorar el diagnóstico clínico de los hombres afectados.
La prevalencia global de la infertilidad ha experimentado un notable aumento en las últimas décadas. Actualmente, alrededor de 50 millones de parejas requieren asesoramiento reproductivo en todo el mundo. En aproximadamente la mitad de los casos, la infertilidad masculina es el factor responsable, lo que implica que millones de hombres enfrentan dificultades para concebir hijos biológicos debido a alteraciones en el proceso de producción de espermatozoides, conocido como espermatogénesis.
En la mayoría de los pacientes, la causa subyacente de la infertilidad sigue siendo desconocida, clasificándose como infertilidad idiopática. Este desconocimiento ha llevado a nuestro grupo de investigación a explorar los factores genéticos que pueden contribuir al desarrollo de esta condición.
Un enfoque innovador para identificar variantes genéticas
En un estudio reciente, publicado en la prestigiosa revista Human Reproduction Open, hemos propuesto un enfoque innovador para identificar variantes genéticas asociadas a la infertilidad masculina idiopática debida a fallos graves en el proceso espermatogénico. Esta afección puede comportarse como una enfermedad multifactorial, en la que la acumulación de variantes genéticas comunes distribuidas por todo el genoma, junto con factores ambientales, contribuye a su desarrollo. Sin embargo, en otros casos puede comportarse como una enfermedad monogénica, donde una única mutación de alto impacto es suficiente para causar la infertilidad. Hasta ahora no se había considerado ambos enfoques de manera combinada y muchas investigaciones anteriores dependían de métodos costosos y técnicamente complejos, como la secuenciación de nueva generación (NGS).
No obstante, existen alternativas más accesibles, como los estudios de asociación de genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés). Los GWAS permiten analizar prácticamente la totalidad de variantes genéticas que tiene un individuo de forma libre de hipótesis, lo que los convierten en herramientas más económicas y ampliamente aplicables. Además, gracias al conocimiento acumulado sobre el genoma humano, estas metodologías ofrecen la posibilidad de estudiar tanto variantes genéticas comunes como raras.
En nuestro estudio, utilizamos datos de GWAS para analizar variantes genéticas de un panel compuesto por cerca de 1.800 genes implicados en la espermatogénesis. Estos genes fueron seleccionados mediante una búsqueda exhaustiva en bases de datos públicas y en bibliografía científica. A través de esta estrategia pionera, que combina GWAS con un enfoque dirigido, analizamos variantes raras y comunes dentro de estos genes. Esto nos permitió identificar mutaciones específicas y variantes genéticas comunes asociadas al desarrollo de la infertilidad masculina en una amplia población de hombres afectados.
Genes involucrados en la infertilidad
Entre los hallazgos más relevantes, identificamos que ciertas variantes genéticas, como las presentes en el gen SHOC1, están asociadas a fallos graves en la producción de espermatozoides. Mutaciones en este gen ya se habían relacionado previamente con alteraciones de la espermatogénesis en modelos animales debido a su importante papel en ese proceso, y nuestros resultados confirman su relevancia también en seres humanos. Además, descubrimos otros genes involucrados en este tipo de infertilidad, como PCSK4, AP3B1 y DLK1, en los que la acumulación de variantes raras podría ser un factor determinante. También logramos identificar mutaciones puntuales altamente patogénicas en algunos pacientes, incluyendo una mutación previamente descrita en otros estudios en los que se utilizaron técnicas de secuenciación mucho más costosas.
Nuestro estudio representa un avance significativo en la comprensión de la infertilidad masculina. Los resultados obtenidos evidencian que tanto los componentes multifactoriales como los monogénicos pueden contribuir al desarrollo de esta condición. A largo plazo, estos descubrimientos podrían facilitar diagnósticos más rápidos y personalizados, basados en el perfil genético de cada paciente. Este trabajo destaca el potencial de los GWAS como una herramienta eficaz y económica para estudiar la infertilidad masculina, ofreciendo una alternativa viable a tecnologías más costosas como la NGS. En conclusión, el estudio representa un paso importante hacia la identificación de las causas genéticas de la infertilidad masculina idiopática, con implicaciones muy prometedoras para un mejor diagnóstico y asesoramiento reproductivo de los pacientes.
Tanto el estudio original como esta comunicación se enmarcan en el proyecto PID2023-152215OB-I00 financiado por MICIU/AEI/10.13039/501100011033 y por FEDER, UE.
Fotografía:
En la fotografía que acompaña a este artículo aparecen los investigadores Miriam Cerván Martín, Sara González Muñóz, Andrea Guzmán Jiménez, Lara Bossini Castillo, David Carmona López y Rogelio Palomino Morales. (Autor: Rogelio Palomino Morales, imagen cortesía de los autores).
Referencia:
Guzmán-Jiménez A, et al. A comprehensive study of common and rare genetic variants in spermatogenesis-related loci identifies new risk factors for idiopathic severe spermatogenic failure. Hum Reprod Open. 2024; 2024(4):hoae069 DOI: 10.1093/hropen/hoae069
Autores del artículo divulgativo:
Andrea Guzmán Jiménez, F. David Carmona y Lara Bossini Castillo
Departamento de Genética e Instituto de Biotecnología
Centro de Investigación Biomédica (CIBM)
Universidad de Granada
Instituto de Investigación Biosanitaria ibs.GRANADA
Fuente: Scientias
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